Para un instalador, una norma técnica es un documento más con el que tiene que trabajar y seguir. Para una planta farmacéutica, puede ser la diferencia entre seguir fabricando o parar la producción durante meses. Esta es la realidad que el sector farmacéutico europeo lleva afrontando desde agosto de 2023

Anexo 1 GMP en salas blancas: lo que tu HVAC debe cumplir ya

Cuando una instalación que ayer estaba bien hoy te puede parar la fábrica

Para un instalador, una norma técnica es un documento más que debe seguir y con el que debe trabajar. Para una planta farmacéutica, puede ser la diferencia entre seguir fabricando o parar la producción durante meses. Esta es la realidad que el sector farmacéutico europeo lleva afrontando desde agosto de 2023, cuando entró en vigor la versión revisada del Anexo 1 de las Buenas Prácticas de Fabricación de la Unión Europea, el marco que regula la fabricación de medicamentos estériles.

El cambio no fue cosmético. Reescribió las reglas del control de contaminación, introdujo conceptos nuevos como la Estrategia de Control de la Contaminación (CCS) y elevó de forma significativa las exigencias sobre los sistemas HVAC que dan servicio a las salas blancas. Tres años después, no todas las plantas se han adaptado al ritmo previsto. Algunas confiaban en que el plazo se ampliaría —no se amplió, salvo en un punto técnico muy concreto—. Otras hicieron una adaptación parcial. Y otras, simplemente, no terminaron de calibrar la profundidad del cambio.

Y el fondo del cambio no está en los requisitos técnicos nuevos tomados uno a uno. Está en que ahora hay que demostrar, con evidencia objetiva, que los riesgos de contaminación se han identificado, evaluado y controlado.

La filtración, las presiones diferenciales o la renovación de aire dejan de ser características técnicas de la instalación y pasan a formar parte de una estrategia de control de la contaminación sostenida con datos, análisis de riesgo y revisión continua.

Hoy, en 2026, el problema empieza a verse en las inspecciones. Conviene saber por qué.

Por qué publicamos desde Prointer este artículo ahora

El cambio normativo es de 2023, pero la presión inspectora sobre el cumplimiento del nuevo Anexo 1 se está intensificando en 2025 y 2026. Varios factores lo explican:

• Las plantas que cumplían con la versión de 2008 podían seguir produciendo durante un periodo razonable de transición; ese margen se ha agotado.
• La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) y el resto de autoridades nacionales europeas, agrupadas a través de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), están focalizando sus inspecciones en los apartados del Anexo 1 con más impacto: cualificación HVAC, smoke studies, monitorización continua y CCS [2].
• Los resultados de inspección con incumplimientos se publican en la base de datos pública EudraGMDP, accesible a fabricantes, distribuidores y clientes B2B [3]. Una no conformidad publicada tiene consecuencias comerciales además de regulatorias.

Qué riesgos asume una planta que no se ha adaptado

El régimen sancionador derivado del incumplimiento de las GMP en España se articula a través de la Ley 29/2006 de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios (texto refundido aprobado por Real Decreto Legislativo 1/2015) y del Real Decreto 824/2010 que regula los laboratorios farmacéuticos [4]. Las medidas administrativas que la AEMPS puede aplicar tras una inspección con hallazgos críticos incluyen:

• Suspensión total o parcial de la autorización de fabricación, lo que se traduce en parada inmediata de la producción de los medicamentos afectados.
• Retirada del certificado GMP, con efectos directos sobre la exportación intracomunitaria y a mercados que reconocen los certificados europeos (Estados Unidos vía MRA, Reino Unido, Suiza, Japón).
• Sanciones económicas de cuantía variable según la gravedad, que en infracciones muy graves pueden superar el millón de euros conforme al baremo de la Ley 29/2006.
• Retirada de lotes ya distribuidos si el incumplimiento afecta a la calidad del producto.

Más allá de la sanción formal, el coste real está en el lucro cesante de los meses que tarda una planta en remediar las deficiencias, ejecutar las obras correctivas y volver a ser inspeccionada con resultado favorable. Para una línea de producción aséptica, hablamos de pérdidas que se cuentan en millones de euros.

Visto el riesgo, vale la pena revisar qué  puntos del Anexo 1 son los que más afectan al HVAC y dónde están las decisiones técnicas críticas.

La Estrategia de Control de la Contaminación (CCS): el documento que lo cambia todo

La novedad conceptual más importante del Anexo 1 revisado es la obligación de redactar una Estrategia de Control de la Contaminación, conocida por sus siglas CCS (Contamination Control Strategy) [1]. No es un trámite documental: es un documento vivo que tiene que recoger, de forma justificada, todas las medidas de control de contaminación —partículas, microbiológica y endotoxinas— integradas bajo el principio de gestión del riesgo de calidad [5].

Para el HVAC esto significa que ya no basta con entregar una instalación que funcione. Hay que entregarla con un paquete documental que el responsable de calidad del cliente pueda integrar directamente en su CCS sin tener que reescribir nada. Eso incluye memorias de cálculo de renovaciones de aire justificadas, planos de cascada de presiones explicados en términos de riesgo, especificaciones de filtros HEPA con criterios de integridad y sustitución, datos de smoke studies y procedimientos de mantenimiento alineados con el plan de monitorización.

Cómo lo abordamos:entrega de la instalación con un dossier técnico “CCS-ready”. El cliente recibe la obra terminada y un paquete documental directamente incorporable a su CCS, sin trabajo adicional para su departamento de calidad. Memorias de cálculo, criterios de diseño, smoke studies, planes de mantenimiento y estrategia de filtración se entregan ya estructurados como evidencia documental utilizable por los equipos de calidad y validación.

Cascada de presiones y flujo unidireccional: el corazón aerodinámico

La cascada de presiones entre grados de limpieza sigue siendo el control físico básico contra la contaminación cruzada.

En las zonas de Grado A —donde se produce el llenado aséptico— el flujo unidireccional debe demostrar capacidad real de barrido aerodinámico. La velocidad de referencia históricamente utilizada se sitúa en el rango de 0,36 a 0,54 m/s en el punto de trabajo [1], pero la versión revisada del Anexo 1 insiste en que cualquier velocidad elegida tiene que estar justificada por análisis de riesgo, no aplicada por costumbre.

Esto se traduce en tres consecuencias directas para el HVAC: diseño aerodinámico calculado para la geometría real de la sala; BMS crítico con control continuo de presión diferencial, variadores, compuertas motorizadas e interlock electromecánico en los airlocks; y registro de datos integrado con el sistema de calidad del cliente.

El Anexo 1 no fija un número de renovaciones por hora. La regla de las 20 renovaciones/hora que el sector arrastra desde hace décadas nunca fue un requisito normativo, y la revisión de 2022 lo deja aún más claro: el caudal se justifica por el resultado, no por la costumbre. El criterio válido es el tiempo de recuperación, (cuánto tarda la sala en volver a su clase de limpieza tras una perturbación), medido sobre la geometría real y contrastado con la carga contaminante prevista. Una sala con la difusión bien resuelta puede cumplir con menos caudal que otra mal diseñada con muchas más renovaciones, con la diferencia de consumo energético que eso supone a lo largo de la vida de la instalación.

En la práctica: diseño de la cascada de presiones simulando escenarios reales de operación (puertas abiertas en transferencia, modo de limpieza, condición at-rest) y BMS con lógica de control documentada y registros estructurados para auditoría.

Estudios de visualización aerodinámica (smoke studies)

El Anexo 1 establece que la unidireccionalidad del flujo en Grado A debe demostrarse mediante visualización aerodinámica [1], es decir, los conocidos smoke studies con humo neutro. La novedad es que ya no es un test puntual para la cualificación inicial: el Anexo 1 lexige que queden documentados, con grabación en vídeo como práctica esperada por los inspectores, tanto en condición at-rest como in-operation, y revisables periódicamente o cuando se modifique cualquier elemento que afecte al flujo (equipos nuevos, cambios de layout, intervenciones sobre el HVAC).

En la práctica, los smoke studies son la prueba más implacable de un diseño HVAC bien hecho: la herramienta más eficaz para verificar el comportamiento real de la instalación en condiciones de operación. Revelan turbulencias parásitas, zonas muertas, retornos mal calculados, interacciones inesperadas con el flujo del isolador. Descubrirlo al final de la obra es caro. Hacerlo bien desde el principio es la única forma de evitar sobrecostes

Nuestro enfoque: integración del smoke study en la fase de commissioning, no como ensayo posterior. Coordinación con el laboratorio que ejecuta el ensayo durante la propia puesta en marcha, con capacidad de ajustar compuertas, difusores o velocidades sobre la marcha si el resultado lo exige.

Monitorización continua de partículas y microbiología

El Anexo 1 exige monitorización continua de partículas durante todas las operaciones críticas en Grado A, con conteo de partículas de tamaño ≥ 0,5 μm y ≥ 5 μm [1]. La monitorización microbiológica —placas de sedimentación, muestreadores activos de aire, placas de contacto— tiene que estar definida en un plan justificado por análisis de riesgo, con tendencias revisadas periódicamente.

Esto se traduce en redes de sensores físicas que hay que diseñar, instalar, calibrar y mantener. Cada punto de muestreo debe situarse donde sea verdaderamente representativo del riesgo, no donde sea cómodo cablear. Los datos tienen que llegar al BMS o a un sistema EMS de gestión de monitorización ambiental con integridad de datos cumpliendo los principios ALCOA+ [6].

Recoger el dato es la mitad del trabajo; la otra mitad es leerlo. Revisar sistemáticamente las tendencias de partículas, los resultados microbiológicos, las alarmas repetitivas y las desviaciones recurrentes es lo que permite detectar una degradación progresiva antes de que acabe en una incidencia de calidad.

Es lo que en inspección se llama mantener el estado de control (state of control), y cada vez pesa más tanto en las auditorías como en los sistemas de calidad farmacéuticos más maduros.

Cómo lo resolvemos en proyecto: diseño de la red de monitorización ambiental integrada con el resto del HVAC desde la fase de proyecto, condicionando techo técnico, pasamuros y trayectorias de cableado en lugar de añadirla como remate eléctrico final.

Filtros HEPA: integridad documentada

El Anexo 1 mantiene la exigencia de tests de integridad in situ de los filtros HEPA terminales en zonas Grado A y B, con método DOP/PAO, periodicidad justificada en el CCS y obligatoriamente tras intervenciones que afecten a la filtración [1]. La sustitución del filtro no se programa por antigüedad: se programa por diferencial de presión, resultado del test de integridad y plan de riesgo.

Esto convierte el mantenimiento del HVAC en una actividad técnica de recorrido mucho mayor que el mantenimiento convencional de climatización.

La filtración se gestiona por ciclo de vida: los ensayos de integridad, la evolución de la pérdida de carga, cada intervención de mantenimiento y su documentación son, en conjunto, la evidencia de que la instalación sigue bajo control.

La cualificación tampoco es un hito que se cierre al entregar la obra. El Anexo 1 fija recualificación periódica de las salas: cada seis meses en Grado A y B, y cada doce meses en Grado C y D, con los tests de integridad de los filtros HEPA terminales de Grado A y B en esa misma cadencia semestral [1]. Para el titular de la planta eso significa un plan plurianual de ensayos, no una intervención puntual. Y para el instalador significa entregar una instalación en la que esos ensayos puedan ejecutarse sin desmontar medio falso techo: accesibilidad a plenums, puertos de ensayo previstos y trazabilidad de cada filtro desde el proyecto.

Qué implica en mantenimiento: contratos de mantenimiento que incluyan los tests de integridad HEPA con técnicos formados, equipos calibrados y sistema de informes en el formato que el cliente necesita para auditoría.

PUPSIT y la coordinación con el equipo de proceso

El Anexo 1 refuerza la obligación de realizar PUPSIT (Pre-Use Post-Sterilisation Integrity Testing) sobre los filtros esterilizantes de proceso, salvo justificación de exención por análisis de riesgo [1]. Aunque PUPSIT afecta a la línea fluídica más que al HVAC, modifica el layout de la sala y las necesidades de espacio en zonas críticas. Cualquier instalador de salas blancas tiene que conocerlo para coordinar con el suministrador del equipo de llenado.

Recomendación técnica: coordinación temprana con el suministrador del equipo de proceso para integrar las necesidades de PUPSIT en el diseño constructivo y aeráulico de la sala.

Superficies, materiales y diseño constructivo

El Anexo 1 detalla requisitos de superficies que el HVAC condiciona indirectamente: paneles lisos, sin grietas, falsos techos integrados sin espacios muertos, esquinas sanitarias en suelos, puertas estancas con sellos validados [1]. La elección de un panel sándwich, una junta de techo o un pasamuros condiciona simultáneamente la limpieza microbiológica y la integridad aeráulica.

Criterio de ejecución: trabajo con fabricantes de panel y accesorios validados para entorno GMP y verificación en obra de la integridad de juntas con métodos de visualización antes de la cualificación.

Tecnología de barrera: aisladores y RABS

El Anexo 1 revisado orienta de forma explícita las instalaciones nuevas hacia el uso de tecnología de barrera (aisladores o sistemas RABS), para separar al operador de la zona crítica de Grado A [1]. No lo impone como obligación absoluta, pero obliga a justificar en la CCS la decisión de no adoptarla en una línea aséptica nueva. En la práctica, esa justificación es cada vez más difícil de sostener ante un inspector.

La consecuencia para el HVAC es de fondo, no de detalle. Un aislador permite rebajar el grado del fondo de sala (habitualmente a Grado C, o incluso D según el análisis de riesgo), lo que cambia el caudal, la cascada de presiones y el dimensionado de las unidades de tratamiento de aire. Un RABS, en cambio, mantiene el fondo en Grado B con todo lo que ello implica. Ambos añaden cargas térmicas propias, necesidades de extracción durante los ciclos de descontaminación con peróxido de hidrógeno vaporizado y una interacción aerodinámica con el flujo de sala que solo se verifica con smoke studies.

Cómo lo planteamos: participación en la decisión de tecnología de barrera desde la fase conceptual, junto al suministrador del aislador o RABS y a la ingeniería del cliente. Dimensionar el HVAC sobre la configuración de barrera definitiva evita el rediseño posterior, que es donde se concentran los sobrecostes de este tipo de proyecto.

El cambio cultural de fondo

Más allá de los puntos técnicos, el nuevo Anexo 1 introduce un cambio cultural: pasar de cumplir por checklist a demostrar control por análisis de riesgo.

Eso significa revisar tendencias, gestionar cambios, reevaluar riesgos, actualizar la documentación y comprobar cada cierto tiempo que las medidas implantadas siguen siendo eficaces frente a los riesgos que motivaron su diseño.

Visto así, el HVAC deja de ser una infraestructura de soporte y pasa a ser una pieza activa de la estrategia de calidad del fabricante.

Las plantas farmacéuticas españolas —más de doscientas, según los registros de la AEMPS [7]— llevan tres años adaptándose. Muchas siguen abriendo proyectos de adecuación. Y los sectores adyacentes (hospitalario, biotecnología, alimentación de alto riesgo, cosmética) están adoptando el mismo nivel de exigencia aunque no estén legalmente obligados, porque sus clientes y aseguradoras lo demandan.

Preguntas frecuentes

¿Desde cuándo es obligatorio el nuevo Anexo 1 GMP?

Desde el 25 de agosto de 2023, salvo el apartado 8.123 sobre sistemas de transferencia a liofilizador, prorrogado hasta el 25 de agosto de 2024 [1].

¿Afecta solo a la industria farmacéutica?

Legalmente solo obliga a la fabricación de medicamentos estériles para mercado europeo, pero se está convirtiendo en referencia técnica para hospitales, biotecnología, alimentación de alto riesgo y cosmética.

¿Qué consecuencias tiene no cumplirlo?

Suspensión de la autorización de fabricación, retirada del certificado GMP, sanciones económicas y posible retirada de lotes, conforme a la Ley 29/2006 y el Real Decreto 824/2010 [4].

¿Qué es la Estrategia de Control de la Contaminación (CCS)?

Un documento integral, exigido por el Anexo 1, que recoge todas las medidas de control de contaminación de una instalación justificadas por análisis de riesgo según ICH Q9(R1) [5].

¿Quién hace las inspecciones GMP en España?

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), coordinada con la EMA y el resto de autoridades europeas. Los resultados se publican en EudraGMDP [3].

Referencias y fuentes

[1] Comisión Europea, EudraLex — Volume 4: EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products (revisión). Publicado por la Dirección General de Salud y Seguridad Alimentaria el 22 de agosto de 2022. Aplicación obligatoria desde el 25 de agosto de 2023, con prórroga del apartado 8.123 hasta el 25 de agosto de 2024. health.ec.europa.eu/medicinal-products/eudralex/eudralex-volume-4_en

[2] EMA — European Medicines Agency, GMP/GDP Inspectors Working Group. Programa de coordinación europea de inspecciones GMP, criterios armonizados y áreas de foco anuales. ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/research-development/compliance-research-development/good-manufacturing-practice

[3] EudraGMDP — EU database on manufacturing and import authorisations, GMP and GDP certificates and Non-Compliance reports. Base de datos pública de la EMA. eudragmdp.ema.europa.eu

[4] Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios, en su texto refundido aprobado por el Real Decreto Legislativo 1/2015, de 24 de julio; y Real Decreto 824/2010, de 25 de junio, por el que se regulan los laboratorios farmacéuticos, las funciones de las personas cualificadas y la importación de medicamentos en investigación. Consultable en el Boletín Oficial del Estado: boe.es

[5] ICH — International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, Guideline ICH Q9(R1) Quality Risk Management. Versión revisada adoptada el 18 de enero de 2023. ich.org/page/quality-guidelines

[6] MHRA — Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (Reino Unido), GxP Data Integrity Guidance and Definitions. Marzo de 2018. Documento de referencia internacional sobre los principios ALCOA y ALCOA+. gov.uk/government/publications/guidance-on-gxp-data-integrity

[7] AEMPS — Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, Registro de Laboratorios Farmacéuticos. Consulta pública actualizada continuamente. aemps.gob.es

Normas técnicas relacionadas:

• ISO 14644-1:2015 — Cleanrooms — Part 1: Classification of air cleanliness by particle concentration. iso.org/standard/53394.html
• ISO 14644-2:2015 — Cleanrooms — Part 2: Monitoring to provide evidence of cleanroom performance. iso.org/standard/53393.html

Prointer: tres décadas resolviendo lo difícil

En Prointer llevamos más de treinta años en climatización industrial y la especialidad de salas blancas es una de nuestras líneas técnicas más cuidadas. Hemos visto evolucionar la normativa desde la versión del Anexo 1 de 1996, pasando por la de 2008, hasta la actual de 2022. Y, sobre todo, hemos visto evolucionar las exigencias reales: el cliente ya no contrata un instalador de aire acondicionado, contrata un socio técnico que le ayuda a cumplir.

Nuestro trabajo no termina en la ejecución del sistema HVAC. Trabajamos con los equipos de ingeniería, calidad y validación del cliente para que cada decisión de diseño quede documentada, justificada ante el regulador y alineada con la estrategia de control de la contaminación de la instalación.

Para proyectos vinculados al Anexo 1 ofrecemos diseño HVAC multidisciplinar coordinado con la ingeniería del cliente y el suministrador del equipo de proceso, dossier técnico CCS-ready, coordinación de smoke studies y ajustes aerodinámicos en commissioning, BMS y redes de monitorización ambiental integrados desde proyecto, contratos de mantenimiento con test de integridad HEPA y apoyo a las fases de cualificación DQ/IQ/OQ/PQ en colaboración con el responsable de calidad del cliente.

Si te enfrentas a un proyecto nuevo de sala blanca, a una adecuación al Anexo 1 de una instalación existente, o necesitas una auditoría técnica para saber dónde te encuentras antes de la próxima inspección, podemos ayudarte. Escríbenos a comercial@prointer.es o llama al 966 65 16 16.